机体在面对各类生存威胁时，根据威胁的特性需要采取相应的防御机制。威胁信号可分为两类：可预测威胁信号和不可预测威胁信号。可预测威胁信号通常短暂、即将发生且具体，而不可预测威胁信号则往往漫长、不具体，或其时间尺度模糊。机体在应对这两种威胁时，表现出恐惧和焦虑这两种不同的情绪反应。恐惧通常由明确的威胁刺激诱发，而焦虑则源于不可预测的威胁信号，过度焦虑会致使焦虑障碍的发生，例如广泛性焦虑症。

尽管已有许多研究报道了焦虑样行为的神经环路调控机制，但对于不可预测威胁如何引发焦虑这一基本问题的神经环路机制依然不明。尤其是机体如何区分可预测与不可预测威胁信号并据此作出防御反应，一直是未解之谜。因此，探讨不可预测威胁引起焦虑的神经环路机制，对于理解焦虑症的发作及其治疗具有重要意义。

在2025年1月1日，山东大学陈哲宇教授研究团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为“协调兴奋性与抑制性神经回路调控不可预测威胁引发的焦虑”的研究文章，探索了腹侧终纹床核（vBNST）GABA能神经元因不可预测威胁特异性激活的机制。他们的研究发现，岛叶皮层（IC）所提供的兴奋性输入与中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入共同调控了vBNST GABA能神经元的反应，以区分可预测和不可预测威胁的神经环路机制。

研究者采用了条件恐惧行为学模型以建立可预测和不可预测威胁反应，并通过体内光纤记录发现了不可预测威胁对vBNST GABA能神经元的特异性激活。此外，利用光遗传学实验证明了vBNST GABA能神经元的激活对不可预测威胁反应的必要性，进一步提供了细胞水平的直接证据，说明了不可预测威胁如何引发焦虑。

后续实验中，研究者结合神经环路示踪、膜片钳电生理技术、体内光纤记录及光遗传学技术，验证了IC向vBNST GABA能神经元的兴奋性传入及CeL向vBNST GABA能神经元的抑制性传入。其中，研究显示IC的兴奋性输入在可预测与不可预测威胁下均被激活，而CeL的抑制性输入则仅在可预测威胁中被激活，这一前馈抑制机制对vBNST GABA能神经元的特异性激活至关重要。

最后，通过构建不可预测应激诱导的焦虑模型，研究者进一步探讨了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的角色及其机制。他们发现，焦虑模型建立后，vBNST GABA能神经元表现出神经活性的显著升高，并通过分别投射到中央内侧杏仁核（CeM）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）调控焦虑样行为。此外，分子层面上，研究者通过高通量技术筛选出在不可预测威胁及焦虑模型中异常降低的分子KCNQ3，表明KCNQ3可能是调控vBNST GABA能神经元活性的关键分子，有望成为焦虑治疗的潜在靶点。

综上所述，本研究揭示了调控不可预测威胁引发焦虑的兴奋性与抑制性神经环路，vBNST GABA能神经元作为核心枢纽，通过投射到CeM介导了不可预测威胁信号向焦虑发生的转变。在这个过程中，KCNQ3作为关键分子，值得在焦虑症治疗中进一步探讨。

本研究得到了山东大学及相关研究机构的支持，并感谢徐州医科大学及刘超教授的贡献。研究项目获得了科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金及山东省博士后创新项目的支持。对于想了解更多相关产品和服务的用户，可以通过尊龙凯时人生就博进行咨询，以获取更多信息。